Defectos de mielina observados antes de las lesiones, actividad inflamatoria en la EM: estudio

La composición desorganizada de la mielina puede hacer que las regiones del cerebro se dañen más fácilmente

de Steve Bryson, PhD | 31 de mayo de 2023

Un examen detallado del tejido nervioso aislado de pacientes con esclerosis múltiple (EM) mostró cambios en la vaina de mielina antes de la aparición de lesiones y actividad inflamatoria sustancial, informó un estudio.

En pacientes con EM, las regiones cerebrales de apariencia normal mostraron una composición de mielina menos compacta, desprendida y desorganizada que puede hacer que estas regiones sean más susceptibles al daño y la formación de lesiones.

"Nunca antes habíamos podido observar el tejido humano con tanto detalle", dijo en un comunicado de prensa Aletta van den Bosch, autora principal y candidata a doctorado en la Real Academia de Artes y Ciencias de los Países Bajos, en los Países Bajos. "Este es el primer vistazo a lo que sucede a nivel ultraestructural en las personas con EM y qué conduce exactamente a las lesiones".

"Sería genial si pudiéramos encontrar algo para prevenir el desprendimiento de mielina", dijo van den Bosch. "Si bien esto no evitará el daño de las lesiones que ya existen, podría evitar el desarrollo de nuevas lesiones. Esto proporcionaría un objetivo completamente nuevo para el tratamiento de la EM".

El estudio "Alteraciones ultraestructurales de la unidad de axón-mielina en la esclerosis múltiple se correlaciona con la inflamación" se publicó en Annals of Neurology.

La materia blanca se refiere a las regiones del cerebro y la médula espinal que están compuestas principalmente de fibras nerviosas o axones. Las regiones obtienen su nombre porque las fibras nerviosas están rodeadas de mielina, una vaina grasa de color blanquecino. La vaina de mielina es clave para el funcionamiento de las células nerviosas, protege los axones y permite la transmisión rápida de señales eléctricas a lo largo de los axones.

La EM es una enfermedad caracterizada por un daño inmunitario en la vaina de mielina y las fibras nerviosas que aparecen primero como lesiones que surgen en las regiones de la sustancia blanca, que están rodeadas de una actividad inflamatoria sustancial.

Para investigar si los cambios en la mielina y las fibras nerviosas ocurren antes de la aparición de la inflamación, los investigadores examinaron tejido post-mortem de pacientes con EM y controles no afectados donados al Banco Holandés de Cerebros. Se centraron especialmente en el nervio óptico, que transmite información del ojo al cerebro, y utilizaron un microscopio electrónico para tomar imágenes detalladas de las regiones de la materia blanca sin lesiones evidentes.

"Para poder estudiar la mielina correctamente, observamos el nervio óptico. En esta área, todas las fibras nerviosas y su mielina siguen muy bien la misma dirección, de modo que podemos visualizar bien la mielina", dijo van den Bosch.

De acuerdo con los hallazgos anteriores, el equipo confirmó la activación de la microglía, las células inmunitarias residentes del cerebro y las células T inmunitarias, en la materia blanca de apariencia normal (NAWM) de los pacientes con EM, en comparación con el tejido de control.

Los análisis microscópicos también revelaron una desorganización relacionada con la EM de los nódulos de Ranvier, que son brechas en la vaina de mielina a lo largo de los axones mielinizados. En circunstancias normales, las señales eléctricas en las células nerviosas saltan de un nodo al siguiente, lo que permite que las células transmitan señales 100 veces más rápido.

En las muestras de EM, la longitud del nodo fue similar a la de los controles. Sin embargo, la región del paranodo, adyacente al nodo, y la región yuxtaparanodal, al lado del paranodo, estaban alargadas y superpuestas de manera anormal en el tejido de la EM.

Las mediciones realizadas por microscopía electrónica mostraron una relación g significativamente menor en las muestras de MS en comparación con los controles. Definido como la relación entre el diámetro interno y el externo de un axón mielinizado, una relación g más baja en el tejido con EM reflejaba una pérdida de la función e integridad axonal. También se detectó una menor densidad de mielina en las muestras de MS.

"Hay alteraciones ultraestructurales de la mielina en la EM, ya que la mielina es menos compacta en la MS NAWM en comparación con el control de la WM [materia blanca]", escribieron los investigadores.

"En la EM, se encontró que la mielina estaba menos apretada alrededor de la fibra nerviosa", dijo van den Bosch. "Esto significa que la fibra no está debidamente aislada, lo que tiene consecuencias importantes: la señal no se puede transmitir tan rápido como solía ser. Vimos que donde la mielina estaba menos adherida a la fibra, había una interrupción de los nodos de Ranvier combinado con mayores niveles de células T y microglía activada".

En comparación con la WM sana, las fibras nerviosas de la EM contenían más mitocondrias generadoras de energía, lo que implica "una mayor demanda de energía axonal o un transporte mitocondrial estancado en la WM de la EM en comparación con la WM de control", anotaron los investigadores.

"Había más mitocondrias", dijo van den Bosch. "Las mitocondrias son las fábricas de energía de la célula, por lo que este fenómeno puede indicar que se necesita más energía para el movimiento de señales y el mantenimiento de las fibras".

Sin embargo, el exceso de mitocondrias puede aumentar el riesgo de estrés oxidativo, una acumulación de radicales libres de oxígeno que dañan los tejidos generados como productos del metabolismo de las células.

"Aunque las mitocondrias son generalmente buenas para la producción de energía, también producen muchos subproductos, como los radicales de oxígeno", agregó van den Bosch. "Sospechamos que esto es un factor que amplifica la descomposición de la mielina: la mielina ya está en mal estado, se desarrollan más mitocondrias para proporcionar más energía, lo que empeora aún más las condiciones".

Por último, los defectos de mielina, incluida una menor densidad de mielina y un mayor número de mitocondrias, se correlacionaron con signos de inflamación en el tejido de la EM, como el número de células T o microglía activadas. Los paranodos y yuxtaparanodos más largos, y el porcentaje de superposición entre estas regiones, también se correlacionaron con la activación de las células inmunitarias.

Sin embargo, debido a que no estaba claro si la inflamación estaba causando las alteraciones o si estaba ocurriendo lo contrario, "se necesita una investigación futura para dilucidar cualquier causalidad", escribió el equipo.

"Nuestros datos muestran cambios ultraestructurales en el NAWM de la EM a nivel de mielina y axón", concluyeron los investigadores. "Además, los cambios se correlacionaron con la inflamación crónica en [el cerebro y la médula espinal]. Estos cambios pueden contribuir a una mayor progresión de la EM".

Según van den Bosch, "el siguiente paso es ver si podemos evitar que la mielina se enrolle tan flojamente alrededor de las terminaciones nerviosas. Primero, queremos experimentar en placas de cultivo para ver si podemos hacer que la envoltura de mielina sea más fuerte. Posteriormente, tendremos [que] realizar pruebas en animales de laboratorio, y eventualmente podremos dar el paso a los humanos".